Q：近期由您领衔的多中心临床研究证实分子克隆在肺癌靶向治疗中的疗效预测价值，并在CCR发表，能否请您介绍下本项研究开展的背景，旨在探索和解决怎样的临床问题？

陆舜教授：2016年，在吉因加公司的资助下，我们联合国内十多家医疗中心启动了这项研究。当时，Charles Swanton等在十多年前便已经在英国启动了关于肺癌进化的研究，并在SCIENCE 和NATURE相继发表了研究成果。我们看到肺癌进化遵循一定的规律，就希望在东亚人群中，集中探索驱动基因阳性，也就是EGFR突变病人，在整个治疗过程中的进化情况，特别是克隆进化的改变与治疗疗效之间的关系。以此为重要的切入点，2016年底，2017年初的时候，我们十多家医疗中心的临床工作者就开始商讨，最后在吉因加的资助下，开展了这项研究，目的是希望看到EGFR这个中国人常见的驱动基因，在它的进化中，主克隆跟亚克隆这两种情况下的EGFR突变，它的临床意义是什么，对EGFR-TKI疗效应答是否存在差异。

Q：EGFR突变阳性晚期NSCLC具有高度异质性，肿瘤异质性和肿瘤细胞克隆演化会影响治疗选择和疗效。基于本项研究所取得的成果，未来在临床实践中如何去优化治疗的选择？

陆舜教授：这项研究是一项前瞻性、多中心研究，研究提示，如果EGFR突变位于主克隆，EGFR-TKI单药的效果已经非常好；但有一部分病人的EGFR突变表现在亚克隆上，疗效跟位于主克隆突变的疗效有差异。这是我们第一次在克隆学说上阐述患者的疗效差异，它的意义在于，对EGFR突变位于亚克隆的病人，未来可能需要做更多的联合治疗，其中有些病人可能会联合化疗，或者如果病人携带EGFR以外的主克隆突变，未来是否可以与EGFR突变的靶向药物联用？所以我们第一次从克隆学说上，解释了主克隆和亚克隆突变疗效的差异，为未来临床治疗中如何选择单药和联合治疗，给了很好的方向。 

Q：本项研究同样前瞻性的证实，EGFR突变在持续的ctDNA动态监测中清除与否，也是独立的靶向治疗疗效预测因子。您又是如何看待这一结果的？

陆舜教授：研究采用吉因加1021基因大Panel，对同一个病人的组织和血液ctDNA配对标本进行研究，并通过血液ctDNA进行动态监测。在研究中我们看到几个现象：第一，组织与ctDNA样本之间的一致性非常好，不同驱动基因的一致率达86%~100%，整个检测的吻合性非常好；第二，当然，两种检测方法各自也发现了不同的驱动基因，提示可以采用两种检测方法作为互补，提高更多靶向药物治疗的机会；第三，ctDNA作为一种无创或者是微创的监测手段，可以也便于进行动态观察。通过这项前瞻性研究，也证明动态的观察有助于看到病人的疗效，和判断可能的预后。研究也再次证明，在EGFR-TKI治疗以后，如果ctDNA突变被清零，那么这部分病人的治疗效果更好，提示液态活检作为一种可以动态、无创监测的方法，未来在临床中具有很实用和非常广泛的应用前景。

Q：基于现有的研究成果，您认为未来还可以开展怎样的进一步探索？

陆舜教授：这项研究可能是国内比较早的从克隆学说进行的研究。克隆学说近年来影响了临床对整个驱动基因阳性病人预后和治疗的判断，我们一直讲最近的一些研究，是在研究“肿瘤的命运”，有人研究“肺癌的命运”，也有人研究“肠癌的命运”。如果要研究肿瘤命运的最终归宿，需要从肿瘤的克隆进化角度进行。通过ctDNA探索肿瘤克隆，除了我们已经发现的EGFR-TKI的疗效差异。未来，在晚期病人中，是不是免疫治疗中也能看到类似的作用？EGFR以外的驱动基因情况怎样？（小编注：陆舜教授已牵头启动TRACElib002 项目，着手探索NSCLC免疫治疗及ALK、ROS1、MET靶向治疗下，肿瘤克隆演化及分子标记物与疗效的关系）。

此外，对早期病人来说，是不是能够预测早期肿瘤的复发风险？也就是我们未来要做的MRD（Minimal Residual Disease）——微小残留病灶，可能同样可以从克隆学说来探索。当然，未来克隆学说不但看驱动基因，可能还包括HLA的情况，液态活检技术可能会给未来临床治疗提供更多信息。 

参与本次研究的医疗中心：

上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授、艾星浩教授团队

吉林大学附属第一医院 崔久嵬教授团队  

广州医科大学附属第一医院 张洁霞教授团队  

北京吉因加医学研究团队

汕头医科大学附属肿瘤医院 林雯教授团队  

温州医科大学附属第一医院 谢聪颖教授团队 

南昌大学第二附属医院 刘安文教授团队

山西白求恩医院 张俊萍教授团队 

山西省肿瘤医院 杨卫华教授团队

广西医科大学第一附属医院 胡晓桦教授团队 

上海交通大学医学院附属第九人民医院 胡晓华教授团队

浙江树兰医院 赵琼教授团队

宁波第二医院 饶创宙教授团队 

上海长征医院 臧远胜教授团队      

广西医科大学附属肿瘤医院 宁瑞玲教授团队

参考文献

1. Ai XH,Cui JW,Zhang JX,et al.Clonal architecture of EGFR mutation predicts the efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in advanced NSCLC:a prospective multicenter study (NCT03059641)[J].Clin Cancer Res,2020 Nov 13;clincanres.3063.2020.