早期肺癌进化规律的揭示，为肺癌临床治疗带来了极大的启发。众多临床专家开始思考，中国人群常见的EGFR基因在治疗过程中会发生怎样的变化？其克隆进化的改变与治疗疗效之间有着怎样的关系？2016年，陆舜教授牵头14家医院，联合吉因加发起TRACELib项目，前瞻性探索EGFR克隆性与靶向治疗疗效的关系。
项目历经3年，前瞻性入组300例未经治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，证实了分子克隆在靶向治疗中的疗效预测价值[1]。近日，研究成果在Clinical Cancer Research 发表，为更精细化的靶向治疗奠定了基础。
TRACELib001项目启动&阶段性总结会
大Panel克隆分析，靶向治疗精细化管理
入组患者全部采用吉因加1021 Panel进行基因检测，得益于大Panel检测的全面性，73.3%（220/270）的患者检测到治疗相关突变，携带EGFR突变的患者中，高达93.2%（165/171）的患者带有伴随突变，表明EGFR并非全部位于主克隆。根据ctDNA检测结果，76.6%的EGFR位于主克隆（图1）。
图1 晚期NSCLC的EGFR突变并非均位于主克隆
研究进一步分析121例接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者，发现EGFR位于主克隆的患者，使用EGFR-TKI的疗效，显著优于EGFR位于亚克隆的患者(11 vs 10 月, HR = 0.46, p = 0.02)。当组织和ctDNA检测均判定EGFR位于主克隆或亚克隆时，差异则更加显著(11 vs 6 月, HR = 0.13, p = 0.003)（图2）。
图2 EGFR突变克隆性可预测靶向治疗疗效
这是国内首次通过克隆研究发现患者的疗效差异，为未来临床单药和联合治疗的选择提供了方向。EGFR突变位于亚克隆的病人，可能需要考虑靶向治疗联合化疗或抗血管治疗等方案，如果病人携带EGFR以外的主克隆突变，或者未来可以考虑通过双靶向药物联用的方法，提高临床获益。
组织+ctDNA样本对检测，寻找更多靶向治疗机会
本研究中，270例患者同时检测了组织和ctDNA样本，分析发现EGFR、ALK等靶点突变检测一致性为83.3%-100%；组织和ctDNA均有单独检出的靶点，进一步临床特征分析发现，若患者的转移病灶局限在胸腔内，则ctDNA靶点检出率明显下降（83.5% vs. 70.8%, p = 0.01）（图3）。
图3 组织和ctDNA检测一致性高，是否胸腔外转移影响ctDNA检出率
研究提示我们，对于初诊晚期NSCLC患者，基于大Panel的ctDNA检测不但准确性好，而且可与组织检测形成互补，寻找更多靶向治疗的机会。临床检测时，若患者有胸腔外转移，穿刺组织 + ctDNA样本对检测是更全面客观的选择；结合我们前期对于胸水的研究[2]，若患者的转移局限于胸腔内，穿刺组织（+胸水）检测可能是更高效实惠的选择。
ctDNA连续动态监测，让疗效预测更精准
研究对112例患者进行连续动态监测，在ctDNA监测的人群中，69例患者在治疗过程中至少有过一次EGFR清除，EGFR清除者与未清除者相比，mPFS明显更长（12 vs 5月，HR=0.10，P＜0.0001），这表明动态监测过程中EGFR是否清除，将影响EGFR-TKI疗效，多因素分析发现，EGFR克隆性和EGFR清除是独立的预测因子。
表1 多因素分析结果提示EGFR克隆性和EGFR清除是独立的靶向治疗疗效预测因子
研究提示，在临床治疗过程中，通过ctDNA检测对患者治疗疗效进行监测，可了解患者EGFR清除情况，对于EGFR未清除者，可能需要考虑靶向联合化疗或抗血管治疗等方案，提高临床获益。
肿瘤诊疗探索任重道远，吉因加1021基因大Panel助力陆舜教授领衔的研究团队，完成了TRACELib项目 “001号”阶段性目标，前瞻性证实了晚期肿瘤克隆性对于靶向治疗疗效的预测价值，为EGFR患者临床精细化治疗提供了思路，同时，研究也系统验证了吉因加大Panel 在中国晚期肺癌人群靶向治疗中的应用价值。
#TRACELib001项目研究中心
上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授、艾星浩教授团队
吉林大学附属第一医院 崔久嵬教授团队
广州医科大学附属第一医院 张洁霞教授团队
北京吉因加医学研究团队
汕头医科大学附属肿瘤医院 林雯教授团队
温州医科大学附属第一医院 谢聪颖教授团队
南昌大学第二附属医院 刘安文教授团队
山西白求恩医院 张俊萍教授团队
山西省肿瘤医院 杨卫华教授团队
广西医科大学第一附属医院 胡晓桦教授团队
上海交通大学医学院附属第九人民医院 胡晓华教授团队
浙江树兰医院 赵琼教授团队
宁波第二医院 饶创宙教授团队
上海长征医院 臧远胜教授团队
广西医科大学附属肿瘤医院 宁瑞玲教授团队
# TRACELib002项目
2020年，陆舜教授及众多临床专家再次携手吉因加，启动了TRACELib002项目，面向EGFR野生型患者，通过“多维检测+动态监测”的理念，探索NSCLC免疫治疗及ALK、ROS1、MET靶向治疗下，肿瘤克隆演化及分子标记物与疗效的关系。如需了解或加入项目，可咨询吉因加驻地业务员。
参考文献：
1. Ai X, Cui J, Zhang J, Chen R, et. al. Clonal architecture of EGFR mutation predicts the efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in advanced NSCLC: a prospective multicenter study (NCT03059641). Clin Cancer Res. 2020 Nov 13;clincanres.3063.2020
2. Jin S, Zhou C, Hou X, et. al. A multicenter real-world study of tumor-derived DNA from pleural effusion supernatant in genomic profiling of advanced lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020 Aug;9(4):1507-1515.