RET融合患者的分子特征，但考虑到样本量的限制，这些分子特征与临床生存预后的相关性尚不清楚。针对RET融合，司空见惯的化疗和多靶点的靶向药物疗效不如人意，专一性强的创新药尚未惠及至四年前的祖国大地。抗PD-1/PD-L1新型免疫治疗，打破了传统免疫治疗的僵局，但驱动基因（EGFR突变、ALK重排、……）阳性肺癌免疫治疗的失败，也为驱动基因阳性患者的免疫治疗选择蒙上了阴影。那么，RET融合阳性肺癌患者的分子特征是怎样的？分子特征与临床预后有相关性吗？RET融合的患者能挑战这个宿命，从免疫治疗中获益吗？

带着这些疑问，广东省人民医院杨衿记教授团队牵头、与吉因加合作发起，联合全国13个中心，共同完成了一项针对携带RET融合的非小细胞肺癌（NSCLC）人群、中国最大的多中心回顾性研究，系统地分析了RET融合NSCLC患者的分子和免疫特征，研究了分子和免疫特征与预后的相关性，并揭示了RET融合肺癌患者的免疫治疗获益情况，为该类人群更有效的临床治疗提供了新的证据。2020年4月15日，研究成果在Journal of Hematology & Oncology（IF=8.731，2019中科院分区：医学1区，肿瘤学2区）发表。

研究最终纳入了13个中心入组的129位RET融合患者，主要是III-IV期NSCLC患者（n=110，85.3%）。通过NGS或者FISH的方法对129位患者的RET融合伴侣进行确认，其中99位携带KIF5B-RET（76.0%），24位携带CCDC6-RET（18.6%），其余为相对罕见的融合伴侣（图 1A）。从患者的突变谱中可以看出（图 1B），没有患者同时携带其他常见的驱动突变。RET融合患者中最常见的伴随突变为TP53（38%）和SETD2（9%）突变。基于1021Panel检测，RET融合NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）的范围为1.4-25.9 muts/Mb，中位TMB为5.8 muts/Mb。TMB水平与ALK和ROS1融合没有显著差异（图 1C）。研究同时分析了PD-L1的表达情况，25%的患者为PD-L1高表达（≥50%），45%的患者为中等表达（1-49%）（图 1D）。

图1 RET融合患者的分子特征

截止到文章撰写，45位晚期患者具有完整的总生存（OS）和治疗信息。整个队列的中位OS为20.3个月（95%CI，8.4-49.2）。不同融合伴侣的RET融合患者的生存之间未见差异（中位OS：KIF5B vs 非KIF5B=18.4 vs 20.3个月，p=0.580）（图 2A，2B）。同时，研究发现，伴随TP53突变的患者相对TP53野生型的患者OS短（18.4 vs 24.8个月，p=0.045），尤其是伴随TP53功能缺失型突变的患者的OS更短（10.2 vs 24.8个月，p=0.004）（图 2C，2D）。

图2 分子特征与预后的相关性

另外，通过吉因加免疫组库检测技术（IR-seq）分析晚期患者的外周血（n=19）和组织样本（n=22）的免疫组库特征（TCR）发现，外周血TCR的Shannon index（外周血T淋巴细胞多样性）和OS呈负相关（p=0.014, Spearman r=-0.727）。具有低的B-Shannon index或者高的B-Clonality（肿瘤浸润T淋巴细胞寡克隆性）患者具有更长的OS（图 3）。

图3 免疫特征与预后的相关性

图4 免疫治疗获益

10位接受ICIs治疗患者的疾病控制率为60%，客观缓解率为20%。考虑患者的PD-L1表达情况，PD-L1表达阳性的患者的客观缓解率为33%。有三位患者获得了持久的PFS，分别为6.3，10.4和11.5个月。其中两位的PD-L1表达都是阳性且都为PD-L1高表达。具体信息如下：

图5 患者免疫治疗情况

Everyone is unique，RET融合患者的精准治疗仍在探索…RET基因重排型肺癌患者虽然只占肺癌人群的1~2%，但探索其精准治疗的步伐一直没有停止过。杨衿记教授团队联合国内多个中心学者完成的这项研究，为罕见靶点的多中心临床研究提供了合作模式的探索，明确验证了分子及免疫特征对该人群预后的影响，为RET融合患者的临床治疗决策提供了有力的证据，也为后续前瞻性临床试验的设计开展提供了参考。

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