近日，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队与吉因加合作，探索ctDNA在早期乳腺癌中的临床应用，研究证实ctDNA新辅助治疗疗效监测和复发风险分层的价值，为乳腺癌围手术期的临床评估再添新方法。文章在线发表在JCO Precision Oncology。
文章证实ctDNA阳性患者预后较差，那么对ctDNA阳性患者加强临床干预是否能够带来获益呢？围绕此问题，研究团队进一步启动了一项多中心、开放式、前瞻性临床研究，愿与全国同道一起，探索早期乳腺癌患者的精细化管理，改善患者的生存状况。
导读
尽管已经接受根治性治疗，很多乳腺癌患者还是会出现复发，如何识别这些高复发风险患者，是亟需解决的临床问题。ctDNA以良好的特异性和敏感性成为理想的肿瘤Biomarker，且其无创、方便获得的特点也受到临床的青睐，有报道称ctDNA可提前预测肿瘤是否会发生临床转移。那么是否可以采用ctDNA进行辅助治疗疗效监测及预后分析呢？基于上述问题，刘强教授团队设计开展了一项前瞻性研究，评价ctDNA阳性及其动态变化在早期乳腺癌新辅助治疗阶段的临床价值。
方法
研究最终纳入44例接受新辅助（NAC）治疗的早期乳腺癌患者，分别收集了患者在接受NAC治疗前、治疗中，治疗后及手术后的血浆样本，同时收集了32例患者NAC治疗前的肿瘤组织样本。所有样本采用吉因加测序平台进行检测。
结果
1. 血液ctDNA与组织具有高度一致性
通过对44例接受NAC治疗的早期乳腺癌患者检测发现，21例患者基线ctDNA呈阳性，基线ctDNA阳性率与患者肿瘤大小及分子分型相关，其中ER阴性的患者ctDNA阳性率更高，达73%，该结果与以往的研究一致。在基线ctDNA阳性的患者中，16例患者可同时进行组织配对样本研究，结果发现14例患者血液基线ctDNA突变至少有一个可在组织中被证实，其中，TP53和PIK3CA突变最为常见。
基线血浆突变全貌
2. ctDNA 监测NAC治疗反应效果优于影像学
为探索ctDNA是否可以监测NAC治疗反应，研究者追踪分析了20例患者的ctDNA动态变化。研究发现，对NAC有反应的11例患者，基线ctDNA含量（主克隆变异等位基因频率，Clonal VAF）下降幅度比无反应的9例患者大，在第二个NAC疗程后，出现统计学意义的差异。
ctDNA用于检测NAC治疗反应
另外，通过构建ROC曲线比较ctDNA与影像检查的预测效率发现，ctDNA和影像均可在NAC第二疗程后预测治疗反应，NAC后ctDNA也可以预测NAC治疗反应，两个阶段的ctDNA的AUC值均显著高于影像。ctDNA在治疗两个疗程后降低40%，NAC完成后较疗前降低60%，而影像仅观察到肿瘤最大径20%的下降。
ctDNA与影像学对NAC治疗效果预测价值对比
化疗2周期后影像监测，ctDNA监测及术前ctDNA监测，AUC分别为0.76，0.81，0.82。
3. ctDNA动态监测可更好评估患者治疗反应及预后
研究中，一位影像学定义为PR的患者，其在所有NAC疗程中ctDNA含量均呈上升趋势，术后ctDNA也持续高水平，但术前影像学显示无临床转移。随访显示，该患者在术后21个月发生多处远处转移(肝、肺、骨)。该案例中，持续升高的ctDNA说明患者对NAC治疗反应不佳，或已在肿瘤早期发生未被影像学发现的微转移。这表明，ctDNA在监测乳腺癌对NAC的整体反应上优于影像学。
患者ctDNA持续升高，但早期影像学未发现微转移
4. ctDNA 具有肿瘤预后价值
为确定ctDNA是否可以预测早期乳腺癌患者的生存，研究分析了ctDNA与患者预后的关系，发现基线ctDNA阳性的患者DFS与OS明显比阴性患者短。亚组分析发现，基线ctDNA预后价值在ER阴性的患者中更明显。
ctDNA用于患者预后预测
20例基线ctDNA阳性患者中，有14例患者在NAC结束后ctDNA仍为阳性，这些ctDNA持续阳性的患者，术后复发率为50%，其中ER阴性患者术后复发率高达75%。而NAC结束后ctDNA 阴性的患者术后复发率仅为33%。
多中心研究邀您参与
刘强教授团队通过单中心研究证实了ctDNA在评估早期乳腺癌患者接受NAC治疗反应及术后复发风险方面的可行性和有效性，丰富并精细化了早期乳腺癌诊疗评估方式，有助于医生提早发现肿瘤变化。鉴于ctDNA对于实现乳腺癌“预后+监测”管理的巨大潜力，研究团队启动基于ctDNA检测结果个性化管理患者治疗策略的前瞻性临床研究，系统评价ctDNA指导的术后加强治疗是否能提高乳腺癌患者的DFS和OS，为优化乳腺癌临床诊疗指南提供新循证医学证据。
刘强教授作为此项多中心研究牵头人，吉因加为此研究项目提供技术支持，如果您也有志于探索早期乳腺癌患者的预后精细化管理，欢迎与刘强教授或吉因加联系，共同促进肿瘤学研究和实践逐渐走向精准医疗之路。