编者按：随着O药、K药陆续获批，肿瘤免疫治疗正如日中天，国内药企也积极研发免疫治疗新药。近日，由中国人民解放军第307医院徐建明主任牵头、恒瑞医药赞助、吉因加参与的国产PD-1新药SHR-1210联合阿帕替尼治疗肝癌和胃癌/胃食管结合部癌的I期临床试验结果发表，展示出令人惊喜的治疗效果。研究中，吉因加运用1021panel分析了肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden,TMB）与患者疗效的关系，发现治疗效果好的患者TMB显著高于病情进展的患者（mean 8.53 vs 1.44 mutations/Mb）。

文章题目：Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study

发表时间：2018.10.22

期刊名称：Clinical Cancer Research

影响因子：10.199

研究简介

研究共入组43例多线治疗后的晚期肿瘤患者，其中肝癌患者(HCC)18例，胃癌/胃食管结合部癌患者(GC/EGJC)25例。治疗方案为每两周注射一次SHR-1210(200mg剂量)，抗血管生成药物阿帕替尼（APTN）每天使用，分三种剂量（125mg\250mg\500mg），验证不同剂量的毒副反应。

图1 I期临床试验设计方案

研究发现，在安全性方面，SHR-1210联合阿帕替尼，毒副作用可控，20例患者（60%）出现三级以上的治疗相关不良事件，主要是高血压、天冬氨酸氨基转移酶增加。

表1 SHR-1210联合APTN治疗肝癌和胃癌/胃食管结合部癌患者的试验情况

39例疗效可评估的患者中出现治疗应答的比例为30.8%，疾病控制率为84.6%。12例治疗应答的患者有11例是发生在阿帕替尼是250mg剂量组。因此，确定组合用药中阿帕替尼的使用剂量为250mg。

图2  联合治疗对肝癌和胃癌/胃食管结合部癌患者的疗效

令人鼓舞的是，在晚期肝癌中，16例可评估的患者中有8例出现部分缓解，治疗应答率为50%，病情稳定的患者为7例，疾病控制率为94.8%。在晚期胃癌/胃食管结合部癌中，23例可评估的患者中有5例出现部分缓解，治疗应答率为21.7%，病情稳定的患者为13例，疾病控制率为78.3%。

图3 250mgAPTN 肝癌和和胃癌/胃食管结合部癌患者PFS和OS

以250mg剂量阿帕替尼治疗的患者中，51.3%肝癌患者6个月无病情进展，41%患者9个月无进展，中位总生存期未达到。胃癌/胃食管结合部癌患者中位无进展生存期（PFS）为2.9个月,中位总生存期（OS）为11.4个月。

图4 患者疗效和肿瘤突变负荷（TMB）关系

分子标记物检测中，吉因加采用1021 panel分析了18例患者肿瘤突变负荷（TMB），发现治疗效果好的患者TMB显著高于病情进展的患者（mean 8.53 vs 1.44 mutations/Mb）。TMB-high患者生存期高于TMB-low患者（TMB cutoff来自吉因加基线数据库）。

结语

国产PD-1新药SHR-1210联合阿帕替尼在晚期肝癌、胃癌/胃食管结合部癌患者中的治疗耐受性良好。该治疗策略对晚期肝癌疗具有显著的疗效，同时一项验证肝癌疗效的多中心、II期临床试验（NCT03463876）也在进行中。目前，联合治疗和获益人群筛选已经成为肿瘤免疫治疗的焦点之一。吉因加1021 panel 多基因检测可以辅助免疫治疗相关敏感或耐药的biomarker筛选，多维检测指标有潜力成为免疫治疗的生物标记物，推进药物研发进展，帮助临床研究精准聚焦获益人群。